Приборы для фармацевтической и пищевой промышленности

Оглавление

1. Введение. Роль контрольно-измерительных приборов в фармацевтической и пищевой промышленности
2. Контроль содержания соляной кислоты (HCl) в фармацевтическом производстве
3. Анализ кислот в производстве пищевой продукции и лекарственных средств
4. Требования надлежащей производственной практики (GMP) к средствам измерений
5. Особенности применения приборов в чистых помещениях
6. Валидация контрольно-измерительного оборудования (IQ, OQ, PQ)
7. Практические рекомендации по выбору и эксплуатации приборов

1. Введение. Роль контрольно-измерительных приборов в фармацевтической и пищевой промышленности

Фармацевтическая и пищевая отрасли относятся к числу наиболее строго регламентируемых сфер промышленного производства. Качество, безопасность и эффективность готовой продукции напрямую зависят от точности, воспроизводимости и достоверности измерений, выполняемых на всех этапах технологического процесса — от входного контроля сырья до выпуска готовой серии. Контрольно-измерительные приборы обеспечивают как непрерывный мониторинг критических параметров в режиме реального времени, так и выборочный лабораторный контроль. К числу ключевых параметров относятся кислотность среды, содержание отдельных кислот и их солей, удельная электропроводность, температура, а также ряд других физико-химических показателей, влияющих на стабильность, биодоступность и органолептические свойства продукта.

В фармацевтическом производстве особую роль играет контроль сырья, промежуточных продуктов, вспомогательных веществ и готовых лекарственных форм. Соляная кислота широко используется как реагент при синтезе активных фармацевтических субстанций, как средство корректировки pH растворов для инъекций и инфузий, в процессах солеобразования (получение гидрохлоридов), а также в качестве вспомогательного вещества. Отклонение концентрации HCl даже на десятые доли процента может привести к изменению растворимости субстанции, нарушению стабильности лекарственной формы, появлению примесей или несоответствию требованиям фармакопейной статьи. В пищевой промышленности органические и неорганические кислоты применяются для регулирования кислотности, создания консервирующего эффекта, формирования вкуса и текстуры продуктов. Неточный контроль кислотности приводит к ускорению микробиологической порчи, изменению вкуса, снижению срока годности и несоответствию требованиям технических регламентов Таможенного союза.

Современные требования к средствам измерений формируются на основе Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утверждённых Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 77 (с последующими изменениями). Согласно этим Правилам, все средства измерений, влияющие на качество продукции, должны быть пригодны для использования по назначению, регулярно калиброваться или поверяться, а результаты измерений — быть прослеживаемыми к национальным или международным эталонам. Приборы, применяемые в чистых помещениях, дополнительно должны удовлетворять требованиям к материалам конструкции, возможности санитарной обработки и отсутствию генерации частиц. Выбор оборудования определяется не только метрологическими характеристиками (диапазон, погрешность, разрешение), но и возможностью его полной квалификации (валидации), удобством обслуживания, устойчивостью к агрессивным средам и совместимостью с системой менеджмента качества предприятия.

В рамках данной статьи подробно рассмотрены основные подходы к контролю содержания соляной кислоты и других кислот, требования GMP к средствам измерений, особенности эксплуатации приборов в чистых зонах различных классов, а также этапы валидации измерительного оборудования. Материал носит информационно-справочный характер и предназначен для специалистов служб контроля качества, метрологии, валидации и технологического персонала фармацевтических и пищевых предприятий.

Повысьте уровень промышленной безопасности, решив приобрести газоанализатор ЛИДЕР-01 с электрохимическим сенсором и вибрационной сигнализацией.

2. Контроль содержания соляной кислоты (HCl) в фармацевтическом производстве

Соляная кислота (хлористоводородная кислота, HCl) в фармацевтическом производстве применяется в качестве исходного реагента при синтезе активных фармацевтических субстанций, для корректировки pH растворов, в процессах получения солей (гидрохлоридов) и в качестве вспомогательного вещества. Согласно требованиям Государственной фармакопеи Российской Федерации и Европейской фармакопеи, содержание HCl в концентрированной кислоте должно составлять от 35,0 до 39,0 % (м/м). Для разбавленных растворов, используемых в производстве, устанавливаются более узкие пределы в зависимости от конкретной фармакопейной статьи или технологического регламента.

Основным и наиболее распространённым методом количественного определения HCl остаётся кислотно-основное титрование. Реакция нейтрализации описывается уравнением:

Титрование проводят стандартизованным раствором гидроксида натрия. Конечную точку определяют либо визуально с помощью индикатора (метил-оранж, фенолфталеин, смешанный индикатор), либо потенциометрически. Потенциометрический способ является предпочтительным в условиях GMP, поскольку полностью исключает субъективность визуальной оценки, обеспечивает высокую воспроизводимость и позволяет автоматически фиксировать кривую титрования. При потенциометрическом титровании измеряют зависимость потенциала стеклянного электрода от объёма добавленного титранта. Точку эквивалентности находят по максимальному значению первой производной \(\Delta E / \Delta V\) или по точке перегиба второй производной кривой.

Для расчёта массовой доли HCl используют формулу:

где \( V \) — объём раствора NaOH, израсходованный на титрование, см³; \( C \) — точная концентрация раствора NaOH, моль/дм³; \( m \) — масса навески образца, г; 0,03646 — молярная масса HCl, соответствующая 1 ммоль, г. Параллельно проводят контрольный опыт. Расхождение между параллельными определениями не должно превышать установленные в методике пределы.

В лабораторной практике широко применяют автоматические потенциометрические титраторы и лабораторные pH-метры высокой точности. Портативные модели, такие как Testo 206-pH1 и Testo 206-pH2, позволяют оперативно контролировать pH растворов непосредственно в производственных зонах и на складах сырья. Эти приборы оснащены комбинированными электродами, имеют автоматическую температурную компенсацию, возможность многоточечной калибровки по стандартным буферным растворам и защиту от влаги. Для более точных измерений в условиях аналитической лаборатории используют стационарные pH-метры и иономеры с разрешением 0,001 pH и возможностью подключения к персональному компьютеру для документирования результатов.

Дополнительным методом контроля является измерение плотности (относительной плотности) раствора. Плотность концентрированной соляной кислоты при 20 °C составляет примерно 1,18 г/см³. Метод плотности применяется как экспресс-контроль при приёмке сырья, однако он не является селективным и зависит от температуры и наличия примесей. Кондуктометрический контроль также используется как вспомогательный: удельная электропроводность растворов HCl коррелирует с их концентрацией, но зависит от температуры и присутствия посторонних ионов. В критических точках технологического процесса предпочтение всегда отдаётся потенциометрическому титрованию как методу, прямому по отношению к определяемому компоненту.

Важным требованием является использование аттестованных методик выполнения измерений. Методика должна быть валидирована по параметрам правильности, прецизионности (повторяемости и промежуточной прецизионности), линейности, диапазона применения и предела обнаружения в соответствии с Руководством по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств (Решение Коллегии ЕЭК от 17.07.2018 № 113). Результаты измерений фиксируются в протоколах с указанием всех условий проведения анализа, идентификационных данных прибора, оператора и используемых стандартных образцов. При отклонении результатов от установленных критериев приемлемости запускается процедура расследования отклонения.

3. Анализ кислот в производстве пищевой продукции и лекарственных средств

В пищевой промышленности контроль кислотности охватывает широкий спектр продуктов: молочные изделия, соки, вина, пиво, консервы, кондитерские изделия, соусы и маринады. Титруемая кислотность выражается в различных единицах в зависимости от вида продукции: в градусах Тернера (для молока и молочных продуктов), в градусах Кеттстофера, в процентах по уксусной, молочной, лимонной, яблочной или винной кислоте. В фармацевтике анализ кислот включает определение свободных кислот в субстанциях, кислотного числа в жирах и маслах, кислотонейтрализующей способности антацидных препаратов, а также контроль pH готовых лекарственных форм (растворов, суспензий, глазных капель, инъекционных препаратов).

Основным инструментом остаётся потенциометрическое измерение pH и кислотно-основное титрование. Уравнение Нернста, лежащее в основе потенциометрии, имеет вид:

где \( E \) — потенциал индикаторного электрода, \( E^0 \) — стандартный потенциал электродной системы, \( R \) — универсальная газовая постоянная, \( T \) — абсолютная температура, \( F \) — постоянная Фарадея. Современные приборы автоматически учитывают температурную зависимость и выполняют компенсацию, что существенно снижает вклад температурной составляющей в общую погрешность измерения.

Для экспресс-контроля в производственных условиях удобны карманные и портативные pH-метры серии Testo 205 и Testo 206. Модель Testo 205 оснащена прочным комбинированным электродом специальной конструкции и предназначена для измерения pH в полутвёрдых и вязких продуктах (мясо, сыр, фрукты, фарш, тесто). Testo 206-pH2 позволяет работать с жидкими, полужидкими и вязкими средами, имеет сменные модули электродов, встроенную память результатов и возможность передачи данных. Эти приборы обеспечивают быструю двух- или трёхточечную калибровку и соответствуют требованиям к портативным средствам измерений, применяемым в условиях, приближённых к производственным.

В лабораторной практике используют многопараметрические анализаторы, совмещающие измерение pH, окислительно-восстановительного потенциала, удельной электропроводности и температуры. Кондуктометрический метод применяют для контроля общей минерализации и косвенной оценки концентрации кислот в водных растворах. Рефрактометрический контроль содержания сухих веществ в соках, сиропах и концентратах дополняет данные по кислотности и позволяет оценивать степень зрелости сырья и правильность технологических операций.

При анализе кислот в лекарственных средствах особое внимание уделяется селективности метода. В присутствии буферных систем, сопутствующих веществ или в неводных средах классическое потенциометрическое титрование может давать смещённые результаты. В таких случаях применяют дифференциальные методы, титрование в неводных растворителях или ион-селективные электроды. Для определения хлорид-ионов в солях активных фармацевтических субстанций используют аргентометрическое титрование или ионную хроматографию, однако потенциометрия остаётся наиболее доступным, быстрым и валидируемым методом в условиях заводских контрольно-аналитических лабораторий.

Согласно общей фармакопейной статье ОФС.1.2.3.0004 «Кислотное число» Государственной фармакопеи Российской Федерации XV издания, кислотное число определяется как количество миллиграммов гидроксида калия, необходимое для нейтрализации свободных кислот, содержащихся в 1 г испытуемого образца. Метод применяется при анализе жиров, жирных масел и ряда других субстанций. Для антацидных препаратов используется определение кислотонейтрализующей способности (ОФС.1.2.3.0016), основанное на связывании хлористоводородной кислоты.

Все применяемые методики должны быть включены в систему менеджмента качества предприятия. Периодичность контроля, критерии приемлемости, действия при выходе результатов за пределы и порядок расследования отклонений устанавливаются в стандартных операционных процедурах. Данные измерений хранятся в форме, обеспечивающей полную прослеживаемость, защиту от несанкционированных изменений и возможность проведения внутреннего и внешнего аудита.

4. Требования надлежащей производственной практики (GMP) к средствам измерений

Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза устанавливают обязательные и детализированные требования к средствам измерений, используемым в производстве лекарственных средств. Согласно главе 3 и приложению 15 Правил (Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 77 с изменениями), всё измерительное, контрольное и регистрирующее оборудование, влияющее на качество продукции, подлежит регулярной калибровке или поверке. Результаты измерений должны быть прослеживаемы к национальным или международным эталонам единиц величин.

Ключевые требования включают наличие утверждённого графика поверки и калибровки с указанием периодичности для каждого средства измерений. Периодичность определяется на основании рекомендаций производителя, критичности измеряемого параметра, интенсивности использования прибора и результатов предыдущих поверок. Для pH-метров и титраторов, применяемых в контроле качества, типичный межповерочный интервал составляет 12 месяцев, однако для критических точек процесса он может быть сокращён.

Обязательным является ведение полной и актуальной документации: паспортов средств измерений, свидетельств о поверке, протоколов калибровки, журналов учёта, актов ввода в эксплуатацию и вывода из эксплуатации. Документы должны быть доступны для инспекции уполномоченных органов и внутренних аудиторов. Каждое средство измерений должно иметь чёткую маркировку статуса (поверено, калибровано, выведено из эксплуатации, ограниченное применение). Использование неповеренных, просроченных или неисправных приборов категорически запрещено.

Обеспечение условий эксплуатации, соответствующих метрологическим характеристикам прибора, является обязательным. Для pH-метров, иономеров и титраторов это включает контроль температуры и влажности окружающей среды, защиту от вибрации, электромагнитных помех и агрессивных паров. Электроды должны храниться в соответствии с инструкциями производителя, регулярно очищаться и калиброваться по свежим буферным растворам с известным значением pH.

В рамках системы менеджмента качества предприятие обязано проводить квалификацию (валидацию) измерительного оборудования. Квалификация включает этапы проектирования (Design Qualification, DQ), монтажа и установки (Installation Qualification, IQ), функционирования (Operational Qualification, OQ) и эксплуатации (Performance Qualification, PQ). Подробнее эти этапы рассматриваются в последующих разделах статьи.

Особое внимание уделяется целостности данных (Data Integrity). Результаты измерений, влияющие на решение о выпуске серии продукции, должны сохраняться в защищённом от изменений виде. Принципы ALCOA+ (Attributable, Legible, Contemporaneous, Original, Accurate + Complete, Consistent, Enduring, Available) применяются в полном объёме. Для электронных систем регистрации данных используются требования, аналогичные 21 CFR Part 11, адаптированные к практике Евразийского экономического союза.

При выборе приборов для контроля кислот и pH необходимо учитывать возможность их включения в систему метрологического обеспечения предприятия. Приборы должны иметь свидетельство об утверждении типа средства измерений или быть внесёнными в Федеральный информационный фонд по обеспечению единства измерений, а также допускать проведение поверки или калибровки в аккредитованных в национальной системе аккредитации лабораториях. Производитель должен предоставлять полный комплект документации, необходимой для проведения квалификации оборудования.

5. Особенности применения приборов в чистых помещениях

Чистые помещения фармацевтических и пищевых производств классифицируются в соответствии с требованиями приложения 1 Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза и стандарта ISO 14644-1. Классы чистоты A, B, C и D определяют максимально допустимые концентрации аэрозольных частиц определённых размеров и уровни микробиологической контаминации. Контрольно-измерительные приборы, используемые в этих зонах, должны не только обеспечивать требуемую точность и воспроизводимость измерений, но и сами не становиться источником загрязнения продукта или окружающей среды.

Основные требования к конструкции приборов для чистых помещений включают применение материалов, устойчивых к многократной санитарной обработке и дезинфекции (нержавеющая сталь AISI 316L, специальные полимеры с гладкой поверхностью), отсутствие острых углов, щелей и труднодоступных полостей, где могут накапливаться частицы или микроорганизмы. Поверхности приборов должны легко очищаться и выдерживать воздействие разрешённых моющих и дезинфицирующих средств без деградации. Портативные pH-метры серии Testo 205 и Testo 206, применяемые для оперативного контроля кислотности, имеют корпуса, допускающие протирку спиртовыми растворами, растворами четвертичных аммониевых соединений и другими дезинфектантами, разрешёнными на предприятии.

Электроды и датчики, непосредственно контактирующие с продуктом или технологической средой, должны быть легкосъёмными или допускать стерилизацию (автоклавирование при 121 °C, химическую стерилизацию перекисью водорода или другими агентами) в тех случаях, когда это требуется технологическим процессом или классом чистоты. Для стационарных систем, установленных в чистых зонах классов A и B, предпочтительно предусматривать возможность дистанционного считывания показаний или выноса блока индикации и управления за пределы критической зоны. Это минимизирует присутствие персонала и снижает риск внесения контаминации.

Особое внимание уделяется процедуре вноса приборов в чистое помещение. Оборудование проходит предварительную очистку от видимых загрязнений, при необходимости — дезинфекцию и визуальный контроль. В зонах класса A и B использование портативных приборов жёстко ограничивается и допускается только при строгом соблюдении процедур переодевания персонала, санитарной обработки рук и самого прибора. Все действия по вносу, использованию, перемещению и выносу приборов документируются в соответствующих журналах или электронных системах. Запрещается оставлять приборы в чистой зоне без необходимости.

Температурный и влажностный режимы чистых помещений оказывают влияние на метрологические характеристики средств измерений. pH-метры, иономеры и кондуктометры должны иметь достаточный запас по температурной компенсации и сохранять заявленную погрешность во всём диапазоне рабочих температур и влажности зоны. Регулярный контроль состояния электродов (проверка наклона калибровочной характеристики, времени отклика, асимметрии потенциала) является обязательным элементом эксплуатации. Электроды, показавшие отклонение характеристик за допустимые пределы, немедленно изымаются из использования в чистых зонах.

При выборе приборов для чистых помещений рекомендуется оценивать не только метрологические параметры, но и конструкцию корпуса, степень защиты (IP), возможность санитарной обработки, наличие сертификатов соответствия материалов и рекомендации производителя по применению в условиях GMP. Неправильный выбор оборудования может привести к необходимости частых замен, увеличению риска контаминации и затруднениям при прохождении инспекций.

6. Валидация контрольно-измерительного оборудования (IQ, OQ, PQ)

Валидация (квалификация) контрольно-измерительного оборудования является обязательным элементом системы обеспечения качества в соответствии с приложением 15 Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Процесс включает несколько последовательных и документально оформленных этапов, каждый из которых подтверждает соответствие оборудования установленным требованиям на соответствующей стадии жизненного цикла.

Квалификация проектирования (Design Qualification, DQ) проводится на этапе выбора и закупки оборудования. На этом этапе анализируются технические характеристики прибора, их соответствие требованиям конкретного технологического процесса и методик контроля, возможность калибровки и поверки в аккредитованных лабораториях, наличие полного комплекта документации от производителя (руководства по эксплуатации, рекомендации по калибровке, схемы, сертификаты), а также совместимость с условиями чистых помещений и системой менеджмента качества предприятия. Результатом DQ является утверждённая спецификация на закупку или техническое задание, в котором зафиксированы все критические требования.

Квалификация монтажа и установки (Installation Qualification, IQ) подтверждает, что оборудование доставлено, установлено и подключено правильно, в полном соответствии с проектом, инструкциями производителя и утверждённой спецификацией. В рамках IQ проверяют комплектность поставки, отсутствие повреждений, правильность электрического и коммуникационного подключения, соответствие условиям окружающей среды (температура, влажность, вибрация, электромагнитные помехи), наличие всех необходимых документов (паспортов, инструкций, свидетельств об утверждении типа, сертификатов калибровки). Составляется подробный протокол IQ с перечнем проверенных пунктов, фактическими данными и подписями ответственных лиц.

Квалификация функционирования (Operational Qualification, OQ) демонстрирует, что оборудование работает в соответствии со спецификацией во всём заявленном диапазоне рабочих параметров. Для pH-метров, иономеров и титраторов на этапе OQ выполняют многоточечную калибровку по стандартным буферным растворам, проверяют линейность характеристики, повторяемость измерений, влияние температуры, корректность работы функций памяти, вывода данных и сигнализации. Устанавливают чёткие критерии приемлемости для каждого проверяемого параметра и фиксируют все результаты в протоколе OQ. При выявлении несоответствий проводят корректирующие действия и повторные испытания.

Квалификация эксплуатации (Performance Qualification, PQ) подтверждает, что оборудование стабильно и надёжно выполняет свои функции в реальных условиях производственного процесса на протяжении определённого периода времени. PQ обычно включает серию измерений на реальных производственных или валидированных модельных образцах, оценку сходимости результатов с альтернативными или арбитражными методами (при наличии), подтверждение того, что прибор обеспечивает получение данных, пригодных для принятия решений о качестве продукции. Результаты PQ документируются и служат основанием для окончательного ввода оборудования в эксплуатацию.

После успешного завершения всех этапов квалификации оборудование получает статус валидированного и вводится в регулярную эксплуатацию. В дальнейшем состояние валидированного статуса поддерживается путём строгого соблюдения графика калибровки и поверки, выполнения планового технического обслуживания, контроля изменений (change control) и периодического обзора состояния оборудования. Любые существенные изменения конструкции, программного обеспечения, условий эксплуатации или методик применения требуют повторной оценки влияния на валидированный статус и, при необходимости, частичной или полной реквалификации.

Документация по квалификации хранится в течение всего срока эксплуатации оборудования и после его вывода из использования в соответствии с требованиями системы менеджмента качества и сроками хранения, установленными для документов GMP. При инспекциях регулирующих органов протоколы IQ, OQ и PQ являются одними из ключевых документов, подтверждающих пригодность средств измерений.

7. Практические рекомендации по выбору и эксплуатации приборов

При выборе контрольно-измерительных приборов для контроля кислот и pH в фармацевтическом и пищевом производстве рекомендуется системно учитывать несколько групп факторов. Во-первых, метрологические характеристики (диапазон измерений, погрешность, разрешение, стабильность) должны полностью соответствовать требованиям утверждённых методик контроля и обеспечивать необходимый запас точности. Для большинства фармацевтических применений достаточно разрешения 0,01 pH, однако в ряде критических процессов и при разработке методик может требоваться разрешение 0,001 pH.

Во-вторых, конструкция прибора и электродов должна допускать эффективную и валидированную санитарную обработку, соответствовать классу чистоты зоны применения и не генерировать частиц. Материалы, контактирующие с продуктом, должны быть совместимы с ним и не выделять экстрагируемых веществ. В-третьих, наличие утверждённого типа средства измерений и возможность поверки или калибровки в аккредитованных лабораториях существенно упрощают включение прибора в систему метрологического обеспечения предприятия и снижают регуляторные риски.

В-четвёртых, производитель должен предоставлять полный пакет документации, необходимый для проведения квалификации (DQ/IQ/OQ/PQ), включая подробные рекомендации по калибровке, техническому обслуживанию, устранению неисправностей и хранению электродов. Наличие сервисной поддержки и возможности оперативной поставки запасных частей и расходных материалов также является важным критерием выбора.

В процессе эксплуатации необходимо строго соблюдать утверждённый график калибровки и поверки, своевременно заменять электроды и расходные материалы (буферные растворы, электролит), вести журналы учёта работы приборов и фиксировать все отклонения и нештатные ситуации. Регулярное обучение персонала правилам правильной работы с приборами, технике калибровки, интерпретации результатов и действиям при отклонениях существенно снижает риск ошибок и повышает надёжность системы контроля.

При появлении любых сомнений в показаниях прибора следует немедленно изъять его из эксплуатации, провести внеочередную проверку или калибровку, расследовать возможные причины отклонения (состояние электрода, качество буферных растворов, условия окружающей среды, ошибки оператора) и документировать все действия. Только после подтверждения исправности и соответствия метрологических характеристик прибор может быть возвращён в работу.

Правильно подобранные, квалифицированные и своевременно обслуживаемые контрольно-измерительные приборы позволяют обеспечить стабильность технологических процессов, соответствие продукции установленным требованиям качества и безопасности, а также успешное прохождение инспекций регулирующих органов. Инвестиции в надёжное измерительное оборудование и его надлежащую эксплуатацию окупаются снижением рисков выпуска несоответствующей продукции и минимизацией затрат на расследование отклонений.

При необходимости подобрать и купить подходящие средства измерений для контроля кислотности, содержания кислот и других критических параметров можно ориентироваться на актуальные технические характеристики, условия эксплуатации, требования к валидации и классу чистоты помещений. Актуальная цена и комплектация зависят от конкретных задач производства, требуемого объёма документации и уровня сервисной поддержки.

Материал подготовил технический директор НПП "КИПОФФ" Березин Александр Сергеевич